Глиниды являются стимуляторами секреции инсулина, которые структурно и фармакологически принципиально отличаются от сульфаниламидов. Они разрабатывались в качестве веществ, восстанавливающих, в той или иной степени, физиологическое повышение секреции инсулина на прием углеводов. В связи с этим они принимаются исключительно во время еды, что позволяет больному СД2 соблюдать более либеральный режим питания, чем на фоне лечения сульфаниламидами. У них также очень короткий период полувыведения, что существенно снижает риск развития постпрандиальной гипогликемии. В настоящее время на рынке имеется два препарата этой группы – натеглинид и репаглинид.
Механизм действия глинидов, несмотря на их отличие от сульфаниламидов, реализуется через взаимодействие с сульфаниламидными рецепторами на бета-клетке. В результате закрываются АТФ-зависимые калиевые каналы мембраны бета-клетки и происходит деполяризация мембраны, что, в свою очередь, ведет к открытию кальциевых каналов и кальцией начинает активно поступать внутрь клетки из внеклеточного пространства. Рост концентрации кальция в бета-клетке индуцирует секрецию инсулина. В отличие от сульфаниламидов, связь глинидов с сульфаниламидными рецепторами наступает быстрее и на менее продолжительно время.
Купить велакаст
Фармакокинетика
Пик концентрации глинидов в плазме наблюдается через 1 час после приема и в среднем биодоступность составляет 56%. Прием с пищей не влияет на время достижения пика глинидов, но снижает пиковую концентрацию на 20%, а площадь под фармакокинетической кривой на 12,4%. Глиниды на 98% связываются с белками крови. Период полувыведения составляет ~1 час. Репаглинид метаболизируется через окислительную биотрансформацию и конъюгацию, превращаясь в неактивные метаболиты. С калом выводится 90% метаболитов и <2% неизмененного репаглинида, в то время как с мочой экскретируется 0,1% репаглинида. Натеглинид быстро и почти полностью абсорбируется (биодоступность 75%) с пиком концентрации через 0,5-2 часа после приема. Пик концентрации натеглинида снижается, когда он принимается во время еды, по сравнению с приемом натощак или до еды. Связь с белками достигает 98-99%, преимущественно с альбумином и в меньшей степени с альфа-1 кислым гликопротеином. Натеглинид активно метаболизируется через ферментную систему цитохрома Р450 (изоэнзимы CYP3A4 (30%) и CYP2C9 (70%)). До 16% натеглинида выводится в неизменном виде почками.
Взаимодействие с другими препаратами
Метаболизм репаглинида подавляется ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, миконазол, кларитромицин, гемфиброзил и эритромицин) и его уровень в крови повышается. И наоборот, вещества, которые индуцируют CYP3A4 (рифампин, барбитураты и карбамазепин) – снижают в крови уровень репаглинида. Вещества, которые активно связываются с белками крови (нестероидные противовоспалительные препараты, салицилаты, хлорамфеникол, кумарины, пробенецид, ингибиторы МАО и бета-блокаторы) усиливают сахароснижающее действие репаглинида. Действие репаглинида или натеглинида может снизится, когда больной принимает препараты, вызывающие гипергликемию – диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, тироидные гормоны, эстрогены, оральные контрацептивы, фенитоин, никотиновую кислоту, блокаторы кальциевых каналов. На метаболизм репаглинида не влияют дигоксин, теофиллин, варфарин или циметидин.
Так как натеглинид активно связывается белками плазмы, то казалось бы, что на его активность должны влиять препараты, которые также связываются белками плазмы. Вместе с тем, в исследованиях in vitro не было выявлено такого влияния препаратов фуросемид, пропранолол, каптоприл, никардипин, правастатин, глибурид, варфарин, фенитоин, ацетилсалициловая кислота или метформин.
Препараты, дозы и схемы лечения
СТАРЛИКС (STARLIX) (фирма «NOVARTIS PHARMA» Швейцария/Италия) – натеглинид 60 или 120 мг/табл.
Как правило, препарат принимают непосредственно перед едой. Промежуток времени между приемом препарата и приемом пищи не должен превышать 30 мин. В качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 120 мг 3 раза/сут. (перед завтраком, обедом и ужином). Если при таком режиме дозирования не удается достичь желаемого эффекта, разовую дозу можно увеличить до 180 мг. Коррекция режима дозирования проводится на основании регулярно, 1 раз в 3 мес., определяемых показателей HbA1c и гликемии через 1-2 ч после еды. Может использоваться в комбинации с метформином. В случае присоединения Старликса к метформину он назначается в дозе 120 мг 3 раза/сут. перед основными приемами пищи. Если на фоне лечения метформином значение HbA1c приближается к целевому, доза Старликса может быть уменьшена до 60 мг 3 раза/сут.
НОВОНОРМ (NOVONORM)
(фирма «NOVO NORDISK», Дания)
репаглинид 0,5, 1 или 2 мг/табл. Начальная доза составляет 0,5 мг у больных которые ранее не получали лечение таблетированными сахароснижающими препаратами или при уровне HbA1c < 8%. Повышение дозы необходимо проводить не ранее, чем через 1-2 недели постоянного приема, но у больных с печеночной недостаточностью контроль осуществляется раньше. Максимальные дозы: разовая – 4 мг, суточная — 16 мг. После применения другого сахароснижающего препарата или при уровне HbA1c ≥8% рекомендуемая начальная доза составляет 1 или 2 мг перед каждым из основных приемов пищи. Принимают перед основными приемами пищи, обычно 3-4 раза в день. Оптимальное время приема препарата – за 15 мин до приема пищи, но можно принимать за 30 мин до еды или непосредственно перед едой. Если больной пропускает прием пищи, то препарат тоже не принимается и, наоборот, при дополнительном приеме пищи и препарат должен перед ним приниматься.
В отличие от натеглинида (Старликс), репаглинид (Новонорм) не только эффективно снижает постпрандиальную, но и тощаковую гликемию, так как его связь с рецептором SUR более продолжительна. Зато натеглинид в меньшей степени вызывает гипогликемические реакции, но при этом его действие на уровень HbA1c тоже минимально. Они достаточно эффективны у так называемых «наивных» относительно сульфаниламидов больных сахарным диабетом, т.е. у тех, кто ранее не получал сульфаниламидные препараты.
Показания. Глиниды могут рассматриваться в качестве стартовой терапии СД2, особенно у лиц с изолированной постпрандиальной гипергликемией и целевыми показателями гликемии до еды, которые поддерживаются диетой и адекватной физической активностью. Кандидатами на лечение глинидами могут быть больные, которые опасаются развития гипогликемий, в частности, лица пожилого возраста. Они оказываются действенными у больных, которые питаются в течение дня редко (1-2 раза), но при этом съедают большие порции. Они могут использоваться у больных с аллергией на сульфаниламиды, так как по химической структуре к ним не относятся.
Сахароснижающий эффект глинидов в целом, который оценивается по уровню HbA1c, заметно ниже чем у сульфаниламидов и составляет 0,7-1,5 % у отвечающих на лечение больных. Глиниды могут назначаться и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, естественно, за исключением сульфаниламидов, с которыми у них общих локус действия на бета-клетке. По этой же причине не следует от них ожидать эффект у больных, у которых сульфаниламиды потеряли действие или у первично резистентных к сульфаниламидам.
В целом недостатком глинидов являются необходимость многократного приема в течение дня, более низкий потенциал по снижению HbA1c, чем у сульфаниламидов и высокая цена.
Противопоказания и ограничения. Глиниды противопоказаны при сахарном диабете 1 типа, когда у больного развивается кетоацидоз или при известной гиперчувствительности к ним, а также у детей (нет данных относительно их безопасности в последнем случае). Они могут вызывать гипогликемию, особенно у больных с печеночной, надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью, у ослабленных и истощенных больных. Глиниды в меньшей степени, чем сульфаниламиды вызывают гипогликемию и обычно у больных, которые ранее не получали какой-либо пероральной сахароснижающей терапии и при HbA1c <8%. На фоне стресса (лихорадка, травма, инфекция или хирургическое вмешательство) сахарный диабет может декомпенсироваться, несмотря на прием глинидов и в таких случаях требуется временное назначение инсулинотерапии.
Глиниды противопоказаны во время беременности и кормления грудью ребенка, хотя тератогенное действие у них не выявлено, а лишь индуцирование у плодов и новорожденных крыс деформации скелета во время беременности и лактации. Лишь у некоторых животных установлена экскреция глинидов с молоком, но у кормящих женщин таких исследований не проводилось. В этой связи они противопоказаны в период лактации.
Глиниды могут назначаться при почечной недостаточности без какого либо ограничения дозы.
У лиц с нетяжелой печеночной недостаточностью глиниды назначаются без ограничений, но при этом может у некоторых больных замедлятся их метаболизм, что усиливает сахароснижающих эффект глинидов и их доза может быть уменьшена или может потребоваться их введение с большими интервалами. При тяжелой печеночной недостаточности они противопоказаны (исследований у этой категории больных пока не проведено).
Пожилой возраст и пол не влияют на метаболизм глинидов и потому никаких ограничений по возрасту и полу у них нет.
Среди нежелательных эффектов, наблюдавшихся на фоне приема глинидов, отмечали гипогликемию, инфекцию верхних дыхательных путей, синуситы, тошноту, понос, запор, артралгию, прибавку веса и головную боль.